《半生缘》的故事发生在抗日战争的十年左右，地点是在上海半生缘剧情简介。著者以第三人称开头介绍：“他和曼桢认识，已经是多年前的事了。算起来已经有十四年了….”然后写道：“他和曼桢从认识到分手，不过几年的工夫，这几年里面却经过这么许多事情，彷佛把生老病死一切的哀乐都经历到了。”
书中的男主角“他”—沈世钧，南京人，与许叔惠同学，得许介绍来工厂任实习工程师。女主角顾曼桢，原籍安徽六安，十四岁时父亲去世，随着母亲、姐弟住在上海，也在许任职的工厂做打字员。
故事发生在春节的第四天，许与沈到一家小饭店吃饭，遇到顾曼桢也在小店，此后三个人就常一起到饭店吃饭，外出游玩。顾在照相的地方失落一只红手套，沈不声不响，独自冒着雨，踏着泥路去找回来。第二天中午悄悄的递给了顾。顾因受伤风感冒没有来上班，许、沈正想要去看望她，顾遣弟弟到办公室送抽屉的钥匙，请许帮忙取出昨日打好的公文。两个男人吃饭时，就谈到了顾叫弟弟送钥匙的事情，好像怕人家上她家，对她的家庭有一种神秘感。
顾病愈上班，三人又外出吃饭，许因另有应酬。席间，顾坦白的告诉他：家里有祖母、母亲、一个姐姐、两个弟弟。姐姐因负担家庭生活，先当舞女，后做交际花。她家住的房子就是姐姐的“朋友”送的。现在将要嫁给一个吃交易饭的祝鸿才，搬出去住。沈也说出自己家庭的情形，母亲和年轻的寡嫂带着三岁的侄子，开一家皮货店。父亲和一位从良的姨太太，带着娘家母亲及三个小孩住在南京。
沈的父亲病重，将事业交给沈接管，要他辞职回家，沈回南京后想念顾，请许陪顾同到南京来玩。沈的父亲，见到顾很像他在上海认识的一个舞女，他认为她们俩是姐妹。沈到上海看顾，就将父亲的话告诉顾，引起顾的愤怒和误会，她认为姐姐逼于生计，没有什么见不得人，既然沈家有所顾虑，趁早算了，两人闹得不欢而散。
祝鸿才婚后发了不义之财，在外花天酒地。曼璐由于自己堕胎二次，不会生育，想要拢络丈夫，知道丈夫有意染指小姨，不惜装病设计，让丈夫强奸得逞，将妹妹幽禁一年，生下一个男孩。为恐沈来找曼桢，立刻将母亲全家迁往苏州，沈找到曼璐，她假说妹妹不愿见他，退还他私订之戒指。
曼桢住院生产，将不幸告诉同产房的产妇蔡金芳，金芳的丈夫帮助她逃出医院，找到教书的工作，不幸又被她母亲找到，劝她和鸿才结婚。曼璐也抱来她的儿子来相求，仍不为所动。有一天路上遇见曼璐的女佣阿宝，说是曼璐病死，鸿才经商失败，就住在这附近。于是她常常留意年龄相近的小孩。一天看见鸿才老家带出来的女儿招弟，也看见自己的儿子。另一天，她看到从鸿才家出来一口小棺材，原来是招弟得了猩红死了。她进屋去看她的儿子也得了猩红热。鸿才不在家，女佣告知鸿才虐待小孩，常常不回家。她为了救小孩，在鸿才家中照顾小孩十多天，最后，决定嫁给她最恨的鸿才。婚后鸿才发了国难财，又花天酒地，不理曼桢母子。有一天曼桢在诊所发现鸿才带了情妇和孩子也在看病，决心离婚，独力工作扶养孩子。
这时沈父死分家，婚后也搬到上海，心中常常想起曼桢。出国十年的许叔惠从美国回来，沈去许家找叔惠，不意遇见曼桢也在。二人一起离开许家，在一家饭店谈谈别后，沈才说出曾去找她，她家搬了，她姐姐告诉他曼桢嫁给母亲的侄子张豫瑾医生。他没有想到她姐姐竟做出这样的事来！他俩见面，对望半，曼桢说：“世钧，我们回不去了。”他知道这是真话，听见了也还是一样震动。她的头已枕在他肩膀上。他抱着她。又半，她方道：“世钧，你幸福吗？”世钧想道：“怎么叫幸福？”他和嫂嫂的表妹石翠芝结婚，没有爱，相爱的人不能结婚。
故事应该在这里结束，张爱玲借沈的口吻在想：“也许爱不是热情，也不是怀念，不过是岁月，年深月久成了生活的一部分。”
