高脂血症有可能是肝脏疾病，特别是脂肪肝和脂肪性肝炎的一个征兆。这种病例用降血脂药后出现的肝损伤大多是原有肝病的表现，但也有部分患者是由降血脂药物所诱发，因为多数降血脂药物促进血液中的脂质运输至肝脏进行代谢排泄，而脂肪肝常伴有肝脏脂质代谢障碍。弹性酶及氯贝丁酯等降脂药物应用不当极易导致肝损害和肝脂肪沉积加剧。烟酸及其衍生物等也有肝损害的报告，长期用药甚至出现门脉和门脉周围纤维化及纤维化性胆管炎。右旋甲状腺素、丙丁酚等降血脂药物对肝脏也有一定的毒副作用。鱼油等多烯不饱和脂肪酸可加剧大鼠酒精性肝损伤。羟甲戌辅酶A还原酶抑制剂可引起急性胆汁淤积性肝炎和转氨酶升高。
辛伐他丁可显著改善酒精性脂肪肝的肝功能及血脂异常，且疗效与患者是否合并丙型肝炎病毒感染无关。有人将普伐他丁试用于2例原发性胆汁性肝硬化，结果升高的血浆胆固醇水平呈大幅度下降，肝功能亦有所改善。提示羟甲戌辅酶还原酶抑制剂即使是对有肝病或饮酒史的患者也较安全。动物实验表明，普伐他丁对高脂饮食诱导的脂肪肝模型有一定防治作用。并且，普伐他丁、吉非罗齐、烟酸等药可抑制高脂血症脂肪肝家兔肝脏纤溶酶原激活物抑制物基因的过度表达，羟甲戌辅酶还原酶抑制剂还可抑制肝星状细胞的增殖。提示降血脂治疗可能有助于防治微血栓形成及脂肪性肝炎和纤维化的发生。此外，鱼油对某些药物和高脂饮食所致脂肪肝有一定防治作用。并且，适当的降血脂药物治疗对于原发性高脂血症患者，确有兼顾降低血脂和防治脂肪肝之功效。
脂肪肝患者应慎重选用降血脂药物。不伴有高脂血症的脂肪肝患者原则上不用降血脂药物。酒精性脂肪肝伴有的高脂血症，戒酒是最好的治疗，一般无需应用降血脂药物。肥胖症、糖尿病性脂肪肝伴有的高脂血症，除非同时有冠心病，否则仅对控制饮食、增加运动及治疗原发病3个月后，血脂持续异常者(血浆总胆固醇大于6.46毫摩尔/升或/和低密度脂蛋白胆固醇大于4.13毫摩尔/升，甘油三酯大于2.26毫摩尔/升)，才给予相应的对肝功能影响较小的降血脂药物。原发性高脂血症所致脂肪肝在综合治疗基础上，可应用降血脂药物，但需适当减少药量并监测肝功能等安全指标，必要时联用保肝药物或在肝损害得到纠正后再进行降血脂治疗。
尽管部分高脂血症脂肪肝患者需接受降血脂治疗，但如何选用降血脂药物仍无共识。胆酸结合树脂，由于有异味、影响肠道维生素的吸收，且可能加剧高甘油三酯血症，因而不适于治疗脂肪肝。右旋甲状腺素、弹性酶、烟酸及其衍生物，均因不良反应较多或降血脂作用有限，一般也不用于高脂血症脂肪肝的治疗。
苯氧醋酸类中的氯贝丁酯因副作用大，现已少用。苯扎贝特、吉非罗齐等副作用相对较小，可谨慎用于血浆甘油三酯明显增高的脂肪肝患者，疗程中一旦出现肝功能显著异常、肌炎、胆结石以及治疗3个月无效等情况则及时停药。羟甲戌辅酶A还原酶抑制剂主要用于伴有高胆固醇血症的脂肪肝患者，尽管短期应用相对安全，并对脂肪肝似有一定防治作用，但长期使用或与烟酸、吉非罗齐等合用时，需考虑其潜在的肝、肾及肌肉毒性。
鱼油等多烯不饱和脂肪酸制剂的安全性与疗效，尚待大系列长期应用考证，且其对不能戒酒的脂肪肝患者未必有益。牛磺酸虽对高脂饮食或/和酒精诱导的高脂血症和脂肪肝有防治作用，但至今仅有一项证实其有效的临床试验报道。
